Potrójne uderzenie a ryzyko AKI – metamizol vs NSAID w nowym świetle

Czy potrójne uderzenie zmienia ryzyko AKI?

Badanie opublikowane w czasopiśmie Toxics przynosi zaskakujące wyniki dotyczące tzw. “potrójnego uderzenia” (Triple Whammy, TW) – jednoczesnego stosowania diuretyków, inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAASIs) oraz leków przeciwbólowych. Wbrew powszechnym przekonaniom, kombinacja ta zawierająca niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) wiąże się z niższym ryzykiem hospitalizacji z powodu ostrej niewydolności nerek (AKI) niż analogiczna kombinacja zawierająca metamizol.

Termin “potrójne uderzenie” odnosi się do jednoczesnego stosowania trzech grup leków: diuretyków, RAASIs (inhibitory ACE, sartany lub aliskiren) oraz NSAIDs lub metamizolu. Wcześniejsze badania wykazały, że taka kombinacja zwiększa ryzyko AKI. Metamizol jest jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwbólowych w Hiszpanii – w 2021 roku otrzymało go ponad 11% populacji. Jest on obecnie dostępny w 18 krajach UE. W globalnej bazie danych VigiAccess zarejestrowano 38 773 zgłoszeń podejrzewanych działań niepożądanych związanych z metamizolem, z czego 728 (1%) dotyczyło uszkodzenia nerek i układu moczowego. W europejskiej bazie Eudravigilance zarejestrowano 14 592 zgłoszeń, z czego 22,7% pochodziło z Hiszpanii. Wśród nich 696 dotyczyło układu moczowo-nerkowego, a 308 ostrej niewydolności nerek, z których 12,6% zakończyło się zgonem, brakiem wyzdrowienia lub powrotem do zdrowia z następstwami.

Czy metamizol jest naprawdę mniej nefrotoksyczny?

Metamizol, w przeciwieństwie do klasycznych NSAIDs, ma słabszy i prawdopodobnie pośredni wpływ na enzymy cyklooksygenazy (COX). Jest uznawany za prolek, a jego aktywne metabolity stymulują receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, dodatkowo hamując COX-1 i COX-2. Ze względu na mniejszą ingerencję w szlaki prostaglandyn w porównaniu do NSAIDs, metamizol teoretycznie powinien być mniej nefrotoksyczny i często jest preferowany u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek. Jednak dotychczas brakowało wystarczających dowodów na poparcie tezy, że metamizol wiąże się z niższym ryzykiem AKI w porównaniu do NSAIDs, zwłaszcza w kontekście kombinacji TW.

Badanie oparte na hiszpańskiej bazie danych BIFAP (ponad 22 miliony rekordów medycznych) objęło 65 077 osób (25 364 z TW zawierającym metamizol i 39 713 z TW zawierającym NSAID), ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 72,5 miesiąca. Badana kohorta składała się w 38,3% z mężczyzn, a średni wiek wynosił 79,7 lat. Warto zauważyć, że cukrzyca, przewlekła choroba nerek (CKD) oraz choroby serca i/lub zastawek występowały częściej w grupie z TW zawierającym metamizol. Również więcej osób z tej grupy było narażonych na działanie leków nefrotoksycznych. Stężenie kreatyniny w surowicy było znacząco wyższe w grupie z metamizolem, a szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) znacząco niższy.

Jakie skutki kliniczne niesie stosowanie TW?

Głównym celem badania była analiza wpływu kombinacji TW zawierającej metamizol w porównaniu do TW z NSAID pod względem ryzyka hospitalizacji z powodu AKI, parametrów funkcji nerek i innych wyników związanych z chorobowością i śmiertelnością. Wyniki wykazały, że ryzyko hospitalizacji z powodu AKI było znacząco niższe wśród osób stosujących kombinację zawierającą NSAID w porównaniu do tych stosujących TW z metamizolem (skorygowany iloraz szans [aOR] 0,81, 95%CI 0,74-0,87). Analiza po dopasowaniu propensity score potwierdziła te wyniki (aOR 0,87, 95%CI 0,80-0,96; p = 0,004).

Przedłużona ekspozycja na TW z metamizolem lub NSAIDs wiązała się ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu AKI. Ryzyko to wzrastało stopniowo wraz z dłuższą ekspozycją w przypadku kombinacji z metamizolem (aOR dla pacjentów z kombinacją od 2 do 6 miesięcy: 1,05, 95%CI 1,55-1,75; aOR dla pacjentów z kombinacją od 7 do 12 miesięcy: 1,20, 95%CI 1,04-1,39). W grupie TW z NSAIDs tylko podgrupa z ekspozycją od 7 do 12 miesięcy miała zwiększone ryzyko hospitalizacji (aOR 1,08, 95%CI 0,93-1,26).

Śmiertelność ogólna podczas hospitalizacji z powodu AKI była również znacząco niższa przy TW zawierającym NSAID (aOR 0,64, 95%CI 0,49-0,82). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie wymagań dotyczących terapii nerkozastępczej (RRT) podczas hospitalizacji. W odniesieniu do parametrów funkcji nerek, nie było znaczących różnic między TW z metamizolem a TW z NSAIDs w zmianach stężenia kreatyniny w surowicy lub eGFR, z wyjątkiem zmiany eGFR w ciągu 90 dni od wartości wyjściowej. W tym przypadku nastąpił wzrost eGFR w grupie z TW zawierającym metamizol i spadek w grupie z TW zawierającym NSAIDs (średnia różnica -0,9; SD 10,7; p = 0,003).

Analizy wrażliwości potwierdziły główne wyniki. Przy ograniczeniu analiz do pacjentów z dostępnymi danymi wyjściowymi eGFR lub kreatyniny w surowicy (3725 przypadków i 24 899 kontroli), skorygowane ryzyko hospitalizacji z powodu AKI było znacząco niższe u pacjentów stosujących TW z NSAIDs w porównaniu do tych stosujących TW z metamizolem (aOR 0,78, 95%CI 0,66-0,93). Podobny wynik zaobserwowano po zastosowaniu wielokrotnej imputacji dla brakujących danych eGFR i kreatyniny w surowicy (aOR 0,83; 95%CI 0,70-0,98).

Warto podkreślić, że gdy wykluczono z analizy przypadki i kontrole narażone na TW zawierające metamizol i TW zawierające NSAID w sposób sekwencyjny lub odwrotnie, grupa z TW zawierającymi NSAID również była związana ze znacznie niższym ryzykiem hospitalizacji z powodu AKI (aOR 0,79, 95%CI 0,72-0,87). Nie znaleziono jednak istotnej różnicy między grupami w ryzyku hospitalizacji z powodu AKI, gdy analiza była ograniczona do przypadków, w których AKI figurowało jako podstawowe rozpoznanie hospitalizacyjne (aOR 0,88, 95%CI 0,6-1,12).

Analiza podgrup wykazała, że przy ograniczeniu analizy hospitalizacji z powodu AKI do pacjentów powyżej 75 roku życia (6286 przypadków i 42 060 kontroli), ryzyko było znacząco niższe w grupie z TW zawierającym NSAID (aOR 0,83, 95%CI 0,76-0,91), co pokrywa się z analizą pierwotną. Jednakże w podgrupie pacjentów z eGFR < 60 mL/min/1,73m² (aOR 0,97, 95%CI 0,71-1,33) lub CKD na początku badania (aOR 1,03, 95%CI 0,56-1,92) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami.

Jak interpretować ograniczenia badania i praktyczne implikacje?

Autorzy badania zwracają uwagę na możliwe ograniczenia, w tym potencjalne błędy wskazania (indication bias), ponieważ lekarze częściej przepisują metamizol zamiast NSAIDs osobom z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych lub zaburzeniami czynności nerek. Aby zmniejszyć to potencjalne obciążenie, przeprowadzono wielozmienne warunkowe modele regresji logistycznej wyników, dostosowując je do najbardziej istotnych czynników zakłócających. Jednak ze względu na obserwacyjny charakter badania, mogą istnieć niemierzone czynniki, które mogły wprowadzić pewne zamieszanie w wynikach.

Szczególnie istotnym niemierzonym czynnikiem może być status kruchości pacjentów, który nie był jawnie rejestrowany w zestawie danych. Status ten mógł wpłynąć zarówno na prawdopodobieństwo otrzymania metamizolu zamiast NSAIDs, jak i na obserwowane wyniki, biorąc pod uwagę preferencyjne stosowanie metamizolu w bardziej wrażliwych populacjach. Podobnie, stosowanie NSAIDs dostępnych bez recepty (OTC), które nie było rutynowo dokumentowane, mogło prowadzić do błędnej klasyfikacji ekspozycji, co mogłoby zniekształcić wyniki. Biorąc pod uwagę, że niemierzony czynnik zakłócający, taki jak kruchość, jest silnie związany zarówno z ekspozycją, jak i wynikiem, obserwowane związki zostałyby osłabione, gdyby kruchość była rozłożona w niezrównoważony sposób między grupami.

Wśród innych ograniczeń warto wymienić brak danych o funkcji nerek (eGFR, sCr) na początku badania dla niektórych pacjentów, co mogło wprowadzić błąd selekcji. Niemniej jednak, analiza wrażliwości przeprowadzona na przypadkach, które miały dostępne dane wyjściowe eGFR lub sCr, a wyniki były zgodne z głównym rezultatem. Dodatkowo, wyjściowy eGFR był używany jako czynnik zakłócający (z wyjątkiem CKD), aby zmniejszyć możliwość błędu wskazania.

Wybór hospitalizacji z powodu AKI jako głównego wyniku niesie ze sobą ryzyko wykluczenia ambulatoryjnych zdarzeń AKI, potencjalnie niedoszacowując ogólne ryzyko. Jednak dla autorów hospitalizacja była istotnym głównym wynikiem i została uzyskana z diagnoz wypisowych w CMBD. Pomimo tego, rozróżnienie między AKI nabytym w społeczności a AKI nabytym w szpitalu nie było celem tego badania.

Wyniki badania są zaskakujące, biorąc pod uwagę, że metamizol jest często uważany za bezpieczniejszą alternatywę dla NSAIDs u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek. Jednak dane z tego badania sugerują, że metamizol może nie oferować ochrony nerkowej w kontekście kombinacji TW. Autorzy podkreślają, że konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić te wyniki i lepiej zrozumieć szkodliwe działania metamizolu.

Dla lekarzy, wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. Sugerują one, że należy zachować ostrożność przy przepisywaniu metamizolu zamiast NSAIDs jako części kombinacji TW, szczególnie u pacjentów z ryzykiem AKI. Regularne monitorowanie funkcji nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka powinno być ustalone jako praktyka kliniczna, z ponowną oceną konieczności jednoczesnego kontynuowania wszystkich trzech leków. Ponadto, ważne jest edukowanie pacjentów na temat unikania stosowania metamizolu bez recepty, szczególnie gdy przyjmują RAASIs lub diuretyki.

Rosnąca polipragmazja z powodu chorób współistniejących może znacznie utrudnić wybór odpowiednich leków przeciwbólowych ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo interakcji, które mogą mieć negatywne konsekwencje, zwłaszcza przy przepisywaniu NSAIDs. Na przykład, jednoczesne stosowanie RAASIs i diuretyków jest powszechne w leczeniu takich schorzeń jak nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. NSAIDs i metamizol są szeroko dostępne i czasami stosowane bez nadzoru medycznego. Prowadzi to do częstej ekspozycji na kombinację TW z NSAIDs lub metamizolem, która wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem AKI. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów w podeszłym wieku, z odwodnieniem, CKD, nadciśnieniem tętniczym, chorobami sercowo-naczyniowymi, miażdżycą, wysokim spożyciem soli lub stosujących inne leki nefrotoksyczne, ponieważ czynniki te zwiększają podatność na AKI.

Podsumowując, osoby stosujące TW zawierające NSAIDs miały znacznie niższe ryzyko hospitalizacji z powodu AKI i śmiertelności ogólnej podczas hospitalizacji niż pacjenci stosujący TW zawierające metamizol. Jednak nie było statystycznie istotnych różnic między obiema grupami w zmianach stężenia kreatyniny w surowicy lub eGFR, ani pod względem wymagań dotyczących RRT podczas hospitalizacji. Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić te wyniki i lepiej zrozumieć szkodliwe działania metamizolu.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na podstawie hiszpańskiej bazy danych BIFAP, obejmujące ponad 65 000 pacjentów, wykazało, że stosowanie potrójnego uderzenia (Triple Whammy) zawierającego NSAID wiąże się z niższym ryzykiem hospitalizacji z powodu ostrej niewydolności nerek w porównaniu do kombinacji z metamizolem. Skorygowany iloraz szans wyniósł 0,81 (95%CI 0,74-0,87). Zaobserwowano również niższą śmiertelność ogólną podczas hospitalizacji w grupie stosującej NSAID. Ryzyko hospitalizacji wzrastało wraz z czasem ekspozycji na kombinację, szczególnie w przypadku metamizolu. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie wymagań dotyczących terapii nerkozastępczej ani znaczących zmian w parametrach funkcji nerek. Wyniki te podważają powszechne przekonanie o większym bezpieczeństwie nerkowym metamizolu w porównaniu do NSAID, szczególnie w kontekście terapii łączonej z diuretykami i inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron.