Jak metamizol wpływa na skuteczność terapii vorikonazolu?
Jednoczesne stosowanie metamizolu z vorikonazolem prowadzi do istotnego obniżenia stężeń leku przeciwgrzybiczego, co może skutkować nieskutecznością terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych – wynika z badania opublikowanego w British Journal of Clinical Pharmacology.
Vorikonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym stosowanym jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu zagrażającej życiu inwazyjnej aspergilozy. Jest on intensywnie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, głównie przez CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP3A4. Jeden z głównych metabolitów vorikonazolu, powstający za pośrednictwem CYP2C19 i CYP3A4, to vorikonazol-N-tlenek. Lek wykazuje nieliniową farmakokinetykę, wiąże się z białkami osocza w 58% i jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej w ilości <2%. Vorikonazol charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym i wykazuje zależność między ekspozycją a odpowiedzią zarówno w zakresie skuteczności, jak i toksyczności. Stężenie minimalne vorikonazolu powyżej 1-1,5 mg/l jest związane z poprawą skuteczności, natomiast stężenia przekraczające 5-6 mg/l zwiększają ryzyko neurotoksyczności. Ze względu na dużą zmienność farmakokinetyki leku, zarówno między pacjentami jak i u tego samego pacjenta, rutynowe monitorowanie stężeń terapeutycznych (TDM) jest zalecane u osób leczonych vorikonazolem.
Metamizol, coraz częściej stosowany w leczeniu bólu, jest znany z wywoływania licznych interakcji lekowych. Od 2007 roku wiadomo, że indukuje enzymy CYP3A4 i CYP2B6. Późniejsze badania wykazały, że metamizol indukuje również CYP2C19 i CYP2C9 poprzez aktywację jądrowego receptora androstanowego (CAR). W badaniu interakcji między metamizolem a midazolamem wykazano, że spadek stężenia midazolamu następuje już po 2 dniach od rozpoczęcia stosowania metamizolu, z maksymalnym spadkiem po 5 dniach stosowania. Biorąc pod uwagę metabolizm vorikonazolu przez CYP3A4 i CYP2C19, można było przypuszczać, że istnieje interakcja między metamizolem a vorikonazolem, jednak dotychczas nie została ona szczegółowo zbadana.
Jak badano interakcję metamizolu i vorikonazolu?
Ekspozycja na vorikonazol jest zmniejszona przez interakcje z lekami indukującymi enzymy, takimi jak ryfampicyna, fenytoina i karbamazepina, ale także deksametazon i flukloksacylina. Co ciekawe, ponieważ ekspozycja na takrolimus może być zmniejszona zarówno przez flukloksacylinę, jak i metamizol, dodatkowo wspiera to hipotezę interakcji między metamizolem a vorikonazolem, ponieważ mechanizm leżący u podstaw zmniejszenia stężenia takrolimusu i vorikonazolu przez flukloksacylinę i metamizol może się pokrywać.
Holenderscy badacze z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Groningen przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe, aby ocenić wpływ równoczesnego stosowania metamizolu na farmakokinetykę vorikonazolu. Do badania włączono pacjentów w wieku ≥18 lat leczonych jednocześnie vorikonazolem i metamizolem, u których zmierzono stężenie vorikonazolu zarówno podczas stosowania tej kombinacji, jak i przed lub po jej zastosowaniu.
Zidentyfikowano 9 pacjentów (10 przypadków), u których zebrano dane dotyczące stężeń vorikonazolu przed rozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu leczenia metamizolem. Głównym punktem końcowym była różnica w medianie minimalnego stężenia vorikonazolu. Jako drugorzędne punkty końcowe oceniano stosunek stężenia do dawki oraz współczynnik metaboliczny (stosunek stężenia vorikonazolu-N-tlenku do stężenia vorikonazolu).
Mediana wieku pacjentów wynosiła 53 lata (zakres 19-65), a średnia masa ciała 79,8 kg (zakres 54-130). Pięciu pacjentów było płci męskiej, a czterech płci żeńskiej. Wskazaniem do stosowania vorikonazolu była głównie możliwa/prawdopodobna aspergiloza (8 pacjentów) oraz kandydoza (1 pacjent). Metamizol stosowano z powodu silnego bólu i gorączki (3 pacjentów) oraz bólu pooperacyjnego (6 pacjentów). Mediana dawki dobowej metamizolu wynosiła 3000 mg (zakres 2000-4000 mg). Wszyscy pacjenci przyjmowali vorikonazol doustnie, a 4 z 10 pacjentów otrzymywało metamizol dożylnie.
Jakie zmiany stężeń vorikonazolu obserwujemy?
“Nasze badanie wykazało, że leczenie metamizolem wiązało się z niższymi minimalnymi stężeniami vorikonazolu, z medianą spadku o 71%, co skutkowało podterapeutycznymi stężeniami vorikonazolu u 70% pacjentów” – piszą autorzy badania.
Mediana minimalnego stężenia vorikonazolu przed rozpoczęciem stosowania metamizolu wynosiła 2,8 mg/l (IQR: 1,7-6,1), podczas leczenia metamizolem 0,8 mg/l (IQR: 0,2-2,7), a po odstawieniu metamizolu 2,7 mg/l (IQR: 1,6-3,9). Różnica między stężeniami przed i podczas stosowania metamizolu była statystycznie istotna (p=0,028).
Badacze zaobserwowali również istotną różnicę w stosunku stężenia do dawki (cd-ratio) vorikonazolu. Mediana cd-ratio przed rozpoczęciem stosowania metamizolu wynosiła 7,0 (IQR: 2,8-11,3), podczas stosowania metamizolu 1,3 (IQR: 0,3-5,8), a po odstawieniu 4,5 (IQR: 2,2-7,5). Wskazuje to, że różnice w stężeniach vorikonazolu nie były spowodowane różnicami w dawkach leku.
Co szczególnie istotne, podterapeutyczne stężenia vorikonazolu (<1,5 mg/l) wystąpiły u 14% pacjentów przed rozpoczęciem stosowania metamizolu, 70% podczas stosowania metamizolu i 17% po jego odstawieniu. Spośród 7 pacjentów, którzy mieli stężenia vorikonazolu <1,5 mg/l podczas jednoczesnego stosowania metamizolu, 5 miało stężenia <1,0 mg/l.
Współczynnik metaboliczny vorikonazolu (stosunek stężenia vorikonazolu-N-tlenku do stężenia vorikonazolu) przed stosowaniem metamizolu wynosił 0,9 (IQR: 0,4-2,9), a podczas stosowania metamizolu 2,4 (IQR: 1,0-14,0). Różnica ta była statystycznie istotna (p=0,028), co potwierdza, że metabolizm vorikonazolu do vorikonazolu-N-tlenku jest bardziej aktywny podczas stosowania metamizolu.
Nie zaobserwowano różnicy w poziomie białka C-reaktywnego (CRP) między okresami przed, w trakcie i po stosowaniu metamizolu. W grupie podczas stosowania metamizolu 1 z 10 pacjentów miał CRP > 150 g/l; w grupie po odstawieniu metamizolu 1 z 6 pacjentów miał CRP > 150 g/l; a w czasie wszystkich pozostałych pomiarów vorikonazolu pacjenci mieli CRP < 150 g/l.
Kluczowe informacje o interakcji metamizol-vorikonazol:
- Metamizol obniża stężenie vorikonazolu o 71% poprzez indukcję enzymów CYP3A4 i CYP2C19
- 70% pacjentów przyjmujących jednocześnie oba leki osiąga podterapeutyczne stężenia vorikonazolu (<1,5 mg/l)
- Interakcja może utrzymywać się do 2-4 tygodni po odstawieniu metamizolu
- Efekt jest widoczny już po 2 dniach stosowania metamizolu, z maksymalnym spadkiem po 5 dniach
Czy to przełom w bezpieczeństwie farmakoterapii?
Czy mamy do czynienia z przełomowym odkryciem w kontekście bezpieczeństwa farmakoterapii? Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne, ponieważ nieintencjonalne i niezauważone niskie stężenia vorikonazolu stanowią ryzyko niedostatecznego leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych.
Mechanizm interakcji najprawdopodobniej polega na indukcji enzymów CYP3A4 i CYP2C19 przez metamizol, co prowadzi do zwiększonego metabolizmu vorikonazolu. Chociaż dokładny mechanizm indukcji przez metamizol nie jest w pełni poznany, przypuszcza się, że metamizol lub jego metabolity aktywują receptor CAR, co prowadzi do zwiększonej ekspresji enzymów CYP450. Jednak indukcja enzymów CYP przez metamizol pojawia się dość szybko, a indukcja poprzez zwiększoną ekspresję mRNA zwykle wymaga czasu. Dlatego może to nie być jedyne wyjaśnienie indukcji przez metamizol.
Warto zauważyć, że indukcja enzymów CYP przez metamizol może utrzymywać się nawet po odstawieniu leku. W badanej grupie próbki pobrane po odstawieniu metamizolu pobierano średnio 9,5 dnia po zaprzestaniu jego stosowania. W przypadku interakcji związanych z indukcją CYP, może upłynąć 2-4 tygodnie, zanim metabolizm przez enzymy CYP powróci do normy. Fakt, że stosunek stężenia do dawki vorikonazolu w okresie po odstawieniu metamizolu był numerycznie niższy niż stosunek stężenia do dawki w okresie przed metamizolem, sugeruje, że interakcja trwa dłużej niż przewidywane 5 dni.
Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o interakcjach metamizolu z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i CYP2C19. Jedno badanie wykazało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 81% pod wpływem metamizolu, a inne badanie wykazało o 68% niższą ekspozycję na midazolam w połączeniu z metamizolem. Podobnie, ekspozycja na omeprazol, metabolizowany przez CYP2C19, była zmniejszona o 66% pod wpływem metamizolu. Badanie retrospektywne wykazało, że jednoczesne leczenie metamizolem wiązało się z o 67% niższymi średnimi stężeniami sertraliny w osoczu, a 40% pacjentów leczonych metamizolem miało stężenia sertraliny poniżej terapeutycznego zakresu referencyjnego.
Wyniki badania są również zgodne z interakcją między vorikonazolem a flukloksacyliną. Flukloksacylina, podejrzewana o indukcję CYP3A4, w połączeniu z vorikonazolem prowadziła do podterapeutycznych stężeń vorikonazolu u 7 z 11 pacjentów. Inne badanie wykazało, że 69% pacjentów jednocześnie przyjmujących flukloksacylinę miało podterapeutyczne stężenia vorikonazolu.
Zalecenia kliniczne:
- Należy unikać jednoczesnego stosowania metamizolu i vorikonazolu
- Jeśli konieczne jest łączne podawanie:
- Ściśle monitorować stężenia minimalne vorikonazolu
- Kontynuować monitoring do 2 tygodni po odstawieniu metamizolu
- Rozważyć alternatywne leczenie:
- Zmiana leku przeciwbólowego
- Zamiana na posakonazol (minimalnie metabolizowany przez CYP)
Jakie zalecenia dla praktyki klinicznej wynikają z badań?
Jakie są praktyczne zalecenia wynikające z tego badania? “Ostrzegamy lekarzy i farmaceutów, aby byli świadomi tej interakcji lekowej i zalecamy unikanie jednoczesnego stosowania metamizolu i vorikonazolu” – podkreślają autorzy. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń vorikonazolu podczas leczenia metamizolem i do co najmniej 2 tygodni po jego odstawieniu.
W praktyce klinicznej zaleca się zmianę leku przeciwbólowego, aby uniknąć jednoczesnej terapii vorikonazolem i metamizolem. Jeśli konieczna jest zmiana leku przeciwgrzybiczego, należy wziąć pod uwagę, że metamizol może wpływać na ekspozycję na inne leki przeciwgrzybicze. Izawukonazol jest prolekiem metabolizowanym przez CYP3A4, więc również może wchodzić w interakcję z metamizolem i zaleca się TDM izawukonazolu w takim przypadku. Posakonazol natomiast jest minimalnie metabolizowany przez enzymy CYP, więc interakcja z metamizolem jest mniej prawdopodobna.
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą liczebność próby i retrospektywny charakter. Nie jest to kontrolowane środowisko i brakuje niektórych danych. Ponadto badanie nie w pełni wyjaśnia przebieg czasowy tej interakcji. Przyszłe badania mogłyby wykazać, jaki jest wpływ pojedynczej dawki metamizolu i jak długo interakcja jest istotna.
Podsumowując, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na klinicznie istotną interakcję między metamizolem a vorikonazolem, która może prowadzić do podterapeutycznych stężeń vorikonazolu i potencjalnie nieskutecznego leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Świadomość tej interakcji jest kluczowa dla optymalizacji terapii przeciwgrzybiczej.
Podsumowanie
Badanie wykazało istotną interakcję między metamizolem a vorikonazolem, prowadzącą do znaczącego (71%) spadku stężenia leku przeciwgrzybiczego w organizmie. Metamizol, działając poprzez indukcję enzymów CYP3A4 i CYP2C19, powoduje przyspieszony metabolizm vorikonazolu, co skutkuje podterapeutycznymi stężeniami leku u 70% pacjentów. Interakcja ta może utrzymywać się nawet do 2-4 tygodni po odstawieniu metamizolu. Ze względu na potencjalne ryzyko nieskuteczności leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania obu leków. W przypadku konieczności ich łącznego podawania niezbędne jest ścisłe monitorowanie stężeń vorikonazolu. Jako alternatywę można rozważyć zamianę na posakonazol, który jest minimalnie metabolizowany przez enzymy CYP.
