Dipirona w ciąży – czy jest bezpieczna? Najnowsze wyniki badań

Czy dipirona jest bezpieczna dla ciężarnych?

Stosowanie dipirony w ciąży nie zwiększa istotnie ryzyka wad wrodzonych ani niekorzystnych wyników okołoporodowych u potomstwa – wskazuje nowa metaanaliza. Jednak badacze apelują o ostrożną interpretację wyników ze względu na ograniczenia metodologiczne dostępnych badań.

Ból jest powszechnym problemem dotykającym kobiety ciężarne, istotnie wpływającym na ich zdrowie fizyczne i psychiczne. Coraz więcej ciężarnych sięga po leki przeciwbólowe – według danych z ostatnich dekad około 60% kobiet stosuje analgetyki w okresie ciąży. Wybór odpowiedniego leku stanowi jednak wyzwanie, ponieważ najpopularniejsze niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są zwykle odradzane ze względu na hamowanie cyklooksygenazy-1 (COX-1), która jest konstytutywnie wyrażana w rozwijających się tkankach embrionalnych, co może znacząco wpływać na organogenezę.

W tej sytuacji dipirona (metamizol) – nieopioidowy lek przeciwbólowy – zyskuje na popularności w wielu krajach Europy (Niemcy, Szwajcaria, Austria, Węgry, Hiszpania) oraz Ameryki Południowej (Brazylia). Jak zauważają autorzy metaanalizy opublikowanej w BMC Pregnancy and Childbirth, skuteczność dipirony jest porównywalna z NLPZ, przy niższym odsetku działań niepożądanych. Jednocześnie lek ten jest zakazany w USA, Wielkiej Brytanii i Francji ze względu na ryzyko agranulocytozy, choć najnowsze dane sugerują, że powikłanie to występuje znacznie rzadziej niż pierwotnie sądzono.

“Ponieważ wiele kobiet w wieku rozrodczym stosuje ten lek, zarówno nieumyślna, jak i celowa ekspozycja może mieć miejsce w czasie ciąży, co podkreśla potrzebę analizy aktualnych dowodów” – piszą autorzy badania, którzy postanowili przeprowadzić systematyczny przegląd i metaanalizę oceniającą bezpieczeństwo stosowania dipirony w ciąży dla zdrowia potomstwa.

Jakie dowody naukowe wskazują na ryzyko i korzyści?

Naukowcy przeszukali bazy MEDLINE, Embase i Cochrane Library, identyfikując 389 publikacji, z których ostatecznie do analizy włączono 10 badań (sześć typu case-control i cztery prospektywne kohortowe). Łącznie analizowane dane obejmowały ponad 68 tysięcy pacjentek. Badacze oceniali wpływ ekspozycji na dipironę na różne wyniki zdrowotne u potomstwa, w tym wady wrodzone, utratę ciąży, przedwczesny poród, niską masę urodzeniową, oligohydramnios, przetrwały przewód tętniczy, zaburzenia funkcji nerek i serca oraz nowotwory wieku dziecięcego (białaczka niemowlęca, nefroblastoma).

Metodologia badania była rygorystyczna – zespół badawczy postępował zgodnie z wytycznymi PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses), a protokół został wcześniej zarejestrowany w bazie PROSPERO. Do oceny jakości włączonych badań wykorzystano narzędzie ROBINS-I (Risk Of Bias In Non-randomised Studies of Interventions) z Cochrane Collaboration. Wyniki przedstawiono jako ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności, a jakość dowodów oceniono według systemu GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation).

W przypadku wad wrodzonych, początkowa analiza sugerowała nieznacznie podwyższone ryzyko (OR 1,28, 95% CI 1,09-1,52). Jednak po wykluczeniu badań z wysokim ryzykiem błędu systematycznego efekt ten zanikał (OR 1,07, 95% CI 0,74-1,55). Szczególnie istotna jest subanaliza dotycząca dużych wad wrodzonych, która nie wykazała istotnej zależności (OR 1,06, 95% CI 0,47-2,37). Badacze zauważają, że w grupie ekspozycji przypadki wad wrodzonych były heterogeniczne, co dodatkowo utrudnia wyciąganie jednoznacznych wniosków.

Czy dipirona wpływa na ryzyko poronienia i innych niekorzystnych wyników okołoporodowych? Metaanaliza nie wykazała zwiększonego ryzyka utraty ciąży (poronienia samoistne i martwe urodzenia) związanego z ekspozycją na dipironę (OR 0,81, 95% CI 0,57-1,14). Podobnie nie stwierdzono zależności z przedwczesnym porodem (OR 0,99, 95% CI 0,80-1,21) ani niską masą urodzeniową (aOR 0,77, 95% CI 0,51-1,17).

Interesujące wyniki dotyczyły oligohydramnios i przetrwałego przewodu tętniczego. W jednym z badań oceniających 72 ciąże z ekspozycją na dipironę w drugim i trzecim trymestrze, zidentyfikowano dwa przypadki oligohydramnios i jeden przypadek przetrwałego przewodu tętniczego u noworodka urodzonego o czasie. Jednak według kryteriów przyczynowości WHO-UMC żaden z tych przypadków nie został sklasyfikowany jako pewny lub prawdopodobny skutek stosowania dipirony.

W kontekście ryzyka białaczki niemowlęcej, wyniki były niejednoznaczne. Analiza nieskorygowanych danych sugerowała zwiększone ryzyko (OR 1,48, 95% CI 1,18-1,86), jednak w analizie bayesowskiej, która wykryła wysoką heterogeniczność badań (I² > 70%), oraz w analizie skorygowanej o czynniki zakłócające, zależność ta nie była już statystycznie istotna. “Należy zauważyć, że połowa badań została oceniona jako obarczona bardzo wysokim ryzykiem błędu systematycznego, co znacząco wpływa na naszą zdolność do wyciągania jakichkolwiek wniosków” – podkreślają badacze.

Interesujące wyniki dotyczyły związku między ekspozycją na dipironę a rearanżacjami genu MLL (Mixed Lineage Leukemia), które były częstsze w grupie eksponowanej (aOR 2,69, 95% CI 1,23-5,88). Analiza wrażliwości z wykorzystaniem metody MCMC (Markov Chain Monte Carlo) potwierdziła tę pozytywną zależność (OR 2,86, 95% CI 1,14-7,12). Jedno z badań analizowało również interakcję między prenatalną ekspozycją na dipironę a fenotypem acetylacji NAT2 u matek/dzieci, wykazując, że haplotyp wolnej acetylacji NAT2 był związany ze zwiększonym ryzykiem ostrej białaczki limfoblastycznej bez ekspozycji na dipironę (OR 8,90, 95% CI 1,71-86,7).

Jedno z badań sugerowało związek między ekspozycją na dipironę a nefroblastomą u dzieci matek o niskim statusie socjoekonomicznym (aOR 10,9, 95% CI 2,40-49,90), ale nie u matek o średnim (aOR 0,66, 95% CI 0,17-2,60) lub wysokim statusie (aOR 2,56, 95% CI 0,72-9,12).

Według systemu GRADE, jakość większości dowodów została oceniona jako niska lub bardzo niska, co ogranicza możliwość wyciągania jednoznacznych wniosków. Autorzy wskazują na liczne ograniczenia dostępnych badań, w tym małą liczbę publikacji, brak informacji o dawce i długości terapii w większości badań, oraz fakt, że tylko pięć badań raportowało trymestr ekspozycji. Dodatkowo, tylko jedno badanie oceniało przyczynowość podejrzewanych działań niepożądanych leków na podstawie kryteriów WHO-UMC, co sugeruje, że mogło dojść do znacznego przeszacowania zdarzeń niepożądanych przypisywanych dipironie.

Wykres lejkowy (funnel plot) dla analizy wad wrodzonych wykazał asymetryczny rozkład badań, sugerujący potencjalny bias publikacyjny. Przy użyciu metody trim-and-fill, dodano jedno brakujące badanie po lewej stronie wykresu, co skorygowało iloraz szans (OR) do 1,35 (95% CI: 1,22-1,49).

Jak wyniki analizy wpływają na codzienną praktykę?

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? “Zgodnie z tym systematycznym przeglądem i metaanalizą badań obserwacyjnych, ekspozycja na dipironę podczas ciąży nie była związana z żadnym z badanych wyników. Istnieją dowody o niskiej pewności, że ekspozycja w pierwszym trymestrze nie jest głównym czynnikiem ryzyka dla zdrowia potomstwa, oraz dowody o bardzo niskiej pewności, że ekspozycje w drugim i trzecim trymestrze nie są głównymi czynnikami ryzyka niekorzystnych wyników okołoporodowych” – podsumowują badacze.

Wyniki te są w dużej mierze zgodne z oceną Europejskiej Agencji Leków, która zaleca przeciwko stosowaniu dipirony w trzecim trymestrze ciąży. Zalecenie to opiera się na opisach przypadków, które ujawniły ostrą niewydolność nerek, oligohydramnios, nadciśnienie płucne i zwężenie lub zamknięcie przewodu tętniczego po terapii dipironą. W kohorcie włączonej do tego przeglądu, która badała te wyniki podczas ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze, nie zaobserwowano ostrej niewydolności nerek, nadciśnienia płucnego ani zwężenia lub zamknięcia przewodu tętniczego po terapii dipironą.

Warto zauważyć, że wnioski te nie wykluczają całkowicie szkodliwości ani nie powinny być interpretowane jako wskazanie bezpieczeństwa. Autorzy zalecają przeprowadzenie badań klinicznych z zakresu nadzoru farmakologicznego w celu dokładniejszego zbadania stosowania dipirony u kobiet w wieku rozrodczym i identyfikacji możliwych niekorzystnych efektów prenatalnego stosowania dipirony na zdrowie potomstwa.

Dla lekarzy prowadzących kobiety ciężarne oznacza to, że w przypadku konieczności zastosowania leczenia przeciwbólowego, dipirona może być rozważana jako opcja terapeutyczna, szczególnie gdy inne analgetyki są przeciwwskazane. Kluczowe znaczenie ma jednak indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka oraz dokładne informowanie pacjentek o obecnym stanie wiedzy. Czy wyniki te zmienią podejście do stosowania dipirony w ciąży? Odpowiedź zależy od dalszych badań, które powinny dostarczyć bardziej precyzyjnych danych na temat bezpieczeństwa tego leku w poszczególnych trymestrach ciąży.

Podsumowanie

Metaanaliza opublikowana w BMC Pregnancy and Childbirth, obejmująca dane z 10 badań i ponad 68 tysięcy pacjentek, wykazała, że stosowanie dipirony w czasie ciąży nie wiąże się z istotnym zwiększeniem ryzyka wad wrodzonych ani niekorzystnych wyników okołoporodowych. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka poronienia, przedwczesnego porodu czy niskiej masy urodzeniowej. Wyniki dotyczące białaczki niemowlęcej były niejednoznaczne, a w przypadku nefroblastomy zaobserwowano związek tylko u matek o niskim statusie socjoekonomicznym. Jakość większości dowodów została oceniona jako niska lub bardzo niska według systemu GRADE. Europejska Agencja Leków zaleca przeciwko stosowaniu dipirony w trzecim trymestrze ciąży. Badacze podkreślają potrzebę przeprowadzenia dalszych badań klinicznych w celu dokładniejszego zbadania bezpieczeństwa stosowania dipirony u kobiet w ciąży.