Agranulocytoza po metamizolu – jak duże jest rzeczywiste ryzyko?

Czy metamizol jest bezpieczny w świetle nowych danych o agranulocytozie?

Metamizol, stosowany klinicznie od lat 20. XX wieku, pozostaje jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych na świecie – w Szwajcarii w latach 2006–2013 był trzecim najczęściej przepisywanym analgetykiem, a w Niemczech w 2012 roku zajmował pierwsze miejsce. Mimo szerokiego zastosowania, lek od dekad budzi kontrowersje ze względu na ryzyko agranulocytozy – stanu definiowanego jako spadek neutrofilów poniżej 500/µl, który może prowadzić do ciężkich infekcji i zgonu. Pierwszy przypadek agranulocytozy po metamizolu opisano już w 1936 roku, co doprowadziło do wycofania leku z rynków wielu krajów, w tym Australii, Kanady, Francji, Japonii i Stanów Zjednoczonych.

W czerwcu 2024 roku Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) zainicjował przegląd bezpieczeństwa preparatów zawierających metamizol, co zaowocowało wycofaniem leku z rynku fińskiego. Decyzja ta ponownie otworzyła debatę na temat profilu bezpieczeństwa metamizolu w Europie, gdzie różne kraje stosują odmienne środki minimalizacji ryzyka – od dostępności bez recepty po ścisłe ograniczenia wskazań.

Dotychczasowe dane na temat częstości występowania agranulocytozy wywołanej przez metamizol (MIA – metamizole-induced agranulocytosis) są niespójne, a szacunki ryzyka wahają się w szerokim zakresie. Brakuje również systematycznej analizy łączącej dane z badań klinicznych z danymi z rzeczywistej praktyki klinicznej. Aby wypełnić tę lukę, przeprowadzono systematyczny przegląd literatury oraz analizę danych farmakowigilancyjnych z europejskiej bazy EudraVigilance, obejmującej zgłoszenia z ostatnich dwóch dekad.

Jak przeprowadzono analizę ryzyka agranulocytozy?

Badanie składało się z dwóch komplementarnych części: systematycznego przeglądu literatury zgodnie z wytycznymi PRISMA oraz analizy danych farmakowigilancyjnych. Przegląd systematyczny objął bazy MEDLINE (via PubMed) i Embase, z włączeniem wyłącznie badań obserwacyjnych (kohortowych, case-control, przekrojowych) u pacjentów ≥16 lat leczonych metamizolem. Wykluczono badania kliniczne, opisy przypadków, protokoły badań oraz publikacje w formie abstraktów czy rozdziałów książkowych.

Z początkowej puli 634 publikacji, po usunięciu duplikatów i ocenie zgodności z kryteriami włączenia, do ostatecznej analizy zakwalifikowano 14 badań. Ekstrahowane dane obejmowały charakterystykę badania (projekt, region geograficzny, źródło danych), charakterystykę pacjentów (liczba, wiek, płeć) oraz czas obserwacji i porównywane leki.

Równolegle przeprowadzono analizę indywidualnych zgłoszeń podejrzewanych działań niepożądanych (ICSR – Individual Case Safety Reports) z bazy EudraVigilance, od pierwszego zgłoszenia dotyczącego metamizolu (2003 rok) do października 2024 roku. Przypadki agranulocytozy identyfikowano na podstawie kodów Preferred Terms (PT) z MedDRA w ramach Standardised MedDRA Query (SMQ) „Agranulocytosis” (wąski zakres). Przeprowadzono także analizę dysproporcji (disproportionality analysis), obliczając reporting odds ratio (ROR) z 95% przedziałem ufności (CI), aby porównać częstość zgłaszania agranulocytozy po metamizolu w stosunku do innych leków o znanym ryzyku tego powikłania: klozapiny, sulfasalazyny, leków antytarczycowych (karbimazol, propylotiouracyl), penicylaminy oraz NLPZ.

Jakie są szacunki częstości występowania agranulocytozy?

Przegląd systematyczny wykazał znaczną heterogeniczność w szacunkach częstości MIA. Badanie z 51 szpitali w Berlinie (2000–2010) podało częstość 0,96 przypadków na milion mieszkańców rocznie. Retrospektywna analiza szwajcarska oszacowała częstość na 0,46–1,63 przypadków na milion osobodni stosowania, podczas gdy dane z polskich rejestrów szpitalnych wskazywały na jeszcze niższą częstość – 0,2 przypadków na milion osobodni. Te różnice mogą wynikać z odmiennych metodologii, wielkości próby, okresów obserwacji, a także z różnic genetycznych między populacjami oraz z rozpowszechnienia stosowania metamizolu w poszczególnych krajach.

W badaniu kohortowym z Niemiec (2010–2013) oszacowano względne ryzyko MIA na 3,03 (95% CI: 2,49–3,69), a prawdopodobieństwo wystąpienia agranulocytozy lub neutropenii po przepisaniu metamizolu na około 1 na 1602 pacjentów (95% CI: 1:1926–1:1371). Inne badanie kohortowe porównujące metamizol z NLPZ wykazało surową częstość agranulocytozy w grupie metamizolu wynoszącą 8,52 przypadków na 10 milionów osobotygodni leczenia (95% CI: 2,75–26,42), w porównaniu do 1,62 przypadków na 10 milionów osobotygodni (95% CI: 0,68–3,90) w grupie NLPZ – ponad czterokrotnie więcej w grupie metamizolu.

Badania typu case-control z długim okresem obserwacji wskazywały, że metamizol jest jednym z najczęstszych leków związanych z agranulocytozą. W jednym z badań berlińskich (10-letnia obserwacja) zidentyfikowano 63 przypadki agranulocytozy indukowanej lekami, z czego 10 było związanych z metamizolem. Badania hiszpańskie i holenderskie również wskazywały metamizol jako lek najczęściej kojarzony z tym powikłaniem. Co istotne, w jednym z badań około 11% pacjentów z agranulocytozą lekopochodną zmarło.

Co pokazują dane z rzeczywistej praktyki klinicznej?

Analiza danych z bazy EudraVigilance objęła 15 006 zgłoszeń ICSR dotyczących metamizolu (2003–październik 2024), z czego 2244 (15%) dotyczyło agranulocytozy. Liczba zgłoszeń utrzymywała się poniżej 1000 rocznie do 2017 roku, po czym nastąpił wyraźny wzrost, z szczytem w 2024 roku (dane za 10 miesięcy). Ten wzrost może odzwierciedlać zwiększoną uwagę na problem bezpieczeństwa metamizolu po inicjatywie PRAC, a także wpływ medialnych doniesień o przypadkach śmiertelnych – np. przypadek brytyjskiego turysty w Hiszpanii, który doprowadził do powstania organizacji pacjenckich, takich jak Association of Drug Affected Patients (ADAF).

Większość zgłoszeń dotyczyła kobiet (62,3%) oraz osób w wieku 18–64 lata (51,2%). Wszystkie zgłoszenia miały charakter spontaniczny, a 94% pochodziło od pracowników służby zdrowia. Najczęściej współwystępującymi zdarzeniami niepożądanymi były: gorączka (7,0%), leukopenia (4,9%), sepsa (4,2%), neutropenia (2,8%), trombocytopenia (2,7%), zapalenie płuc (2,3%) oraz ból gardła (1,9%). Te objawy są typowymi klinicznymi manifestacjami MIA, która często rozpoczyna się od niespecyficznych symptomów takich jak gorączka, ból gardła czy zmęczenie, z możliwym rozwojem ciężkich infekcji.

W 49,5% przypadków pacjenci wyzdrowieli, w 13,1% trwało powracanie do zdrowia, natomiast w 9,6% przypadków (203 zgłoszenia) odnotowano wynik śmiertelny. Należy podkreślić, że ze względu na charakter danych farmakowigilancyjnych nie można jednoznacznie ustalić związku przyczynowego między metamizolem a zgonem – brakuje informacji o chorobach współistniejących, lekach stosowanych jednocześnie oraz innych czynnikach ryzyka.

Jak metamizol wypada w porównaniu do innych leków?

Analiza dysproporcji przeprowadzona w ramach badania farmakowigilancyjnego dostarczyła istotnych informacji na temat relatywnego ryzyka zgłaszania agranulocytozy po metamizolu w porównaniu do innych leków o znanym ryzyku tego powikłania. Wyniki wskazują, że metamizol charakteryzuje się istotnie wyższym prawdopodobieństwem zgłaszania agranulocytozy w porównaniu do klozapiny, sulfasalazyny, penicylaminy oraz NLPZ.

Konkretnie, ROR dla metamizolu vs klozapina wyniósł 5,50 (95% CI: 5,18–5,82; p<<0,05), co oznacza ponad pięciokrotnie wyższe prawdopodobieństwo zgłoszenia agranulocytozy. W porównaniu do NLPZ różnica była jeszcze bardziej wyraźna – ROR: 41,7 (95% CI: 38,24–45,52; p<<0,05). Warto podkreślić, że nie zaobserwowano istotnej dysproporcji w porównaniu do leków antytarczycowych (karbimazol, propylotiouracyl), które uważane są za leki o najwyższym lub porównywalnym ryzyku agranulocytozy – ROR: 1,03 (95% CI: 0,94–1,14; p=0,52).

Należy jednak pamiętać, że sygnały farmakowigilancyjne wskazują na statystyczne związki, a nie na ustalone relacje przyczynowo-skutkowe, ponieważ systemy spontanicznego raportowania nie kontrolują czynników zakłócających. Niemniej jednak wyniki te sugerują, że ryzyko agranulocytozy związane z metamizolem może być wyższe niż dotychczas sądzono, szczególnie w kontekście dostępności leku bez recepty w wielu krajach.

Jakie wnioski płyną dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania potwierdzają, że mimo wieloletniej znajomości ryzyka MIA, jego dokładna wielkość pozostaje nieznana i wykazuje znaczną zmienność – od 1,5- do nawet 40-krotnego wzrostu ryzyka w porównaniu do osób nieużywających leku. Te rozbieżności można tłumaczyć różnicami w projektach badań, wielkości próby, czynnikach genetycznych oraz różnym rozpowszechnieniu stosowania metamizolu w poszczególnych populacjach. Wyższa częstość stosowania leku w niektórych krajach może prowadzić do zwiększonej detekcji przypadków, co z kolei wpływa na szacunki częstości występowania.

Biorąc pod uwagę te niepewności, autorzy badania zdecydowanie opowiadają się za dobrze zaprojektowanymi prospektywnymi badaniami wielonarodowymi oraz okresowymi ponownymi ocenami przez agencje regulacyjne, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów przy jednoczesnym zachowaniu równowagi z potrzebami terapeutycznymi. Szczególną uwagę należy zwrócić na grupy wysokiego ryzyka – kobiety, osoby starsze oraz pacjentów przyjmujących metotreksat, u których częściej obserwowano śmiertelne przypadki MIA.

„Pomimo dobrze znanego ryzyka agranulocytozy wywołanej przez metamizol, jego dokładna wielkość pozostaje niejasna i wykazuje znaczną zmienność w różnych badaniach, od 1,5 do 40-krotnego wzrostu ryzyka w porównaniu do osób nieużywających leku” – piszą autorzy badania. Podkreślają również, że oceniając profil bezpieczeństwa metamizolu, należy wziąć pod uwagę nie tylko ryzyko agranulocytozy, ale także dostępność skutecznych i bezpieczniejszych alternatyw terapeutycznych.

Wyniki analizy farmakowigilancyjnej, wskazujące na wyższe prawdopodobieństwo zgłaszania agranulocytozy po metamizolu w porównaniu do innych leków (z wyjątkiem leków antytarczycowych), powinny skłonić lekarzy do ostrożniejszego przepisywania tego leku. Szczególnie ważne jest, aby pacjenci byli informowani o wczesnych objawach agranulocytozy – gorączce, bólu gardła, zmęczeniu – i aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku ich wystąpienia. Może to umożliwić wczesne wykrycie i interwencję, potencjalnie zapobiegając poważnym powikłaniom.

Czy należy ograniczyć stosowanie metamizolu w praktyce?

Systematyczny przegląd 14 badań i analiza 15 006 zgłoszeń farmakowigilancyjnych z bazy EudraVigilance jednoznacznie potwierdzają, że metamizol wiąże się z istotnym ryzykiem agranulocytozy, która w prawie 10% przypadków kończy się zgonem. Szacunki częstości MIA wahają się w szerokim zakresie – od 0,2 do 1,63 przypadków na milion osobodni stosowania – co może wynikać z różnic metodologicznych, genetycznych oraz z różnego rozpowszechnienia leku w poszczególnych krajach.

Analiza dysproporcji wykazała istotnie wyższe prawdopodobieństwo zgłaszania agranulocytozy po metamizolu w porównaniu do klozapiny, sulfasalazyny, penicylaminy i NLPZ, z wyjątkiem leków antytarczycowych, gdzie ryzyko wydaje się porównywalne. Wyniki te, w połączeniu z dostępnością skutecznych i bezpieczniejszych alternatyw terapeutycznych, sugerują potrzebę ponownej oceny stosowania metamizolu w praktyce klinicznej, szczególnie w kontekście dostępności bez recepty w wielu krajach europejskich.

Konieczne są dobrze zaprojektowane prospektywne badania wielonarodowe oraz okresowe przeglądy przez agencje regulacyjne, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów przy jednoczesnym zachowaniu równowagi z potrzebami terapeutycznymi. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu metamizolu kobietom, osobom starszym oraz pacjentom przyjmującym metotreksat, u których ryzyko śmiertelnych przypadków MIA może być podwyższone.